Function of Thiamin

ไธอามินทำหน้าที่เป็น coenzyme ในรูปของ thiamin pyrophosphate (TPP) ในปฏิกิริยาการสลาย C-C ของ a-keto acid หลายชนิดในร่างกาย การเปลี่ยนจาก thiamin ไปเป็น TPP ได้โดยใช้ Mg2+ และ ATP-dependent thiamin pyrophosphokinase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่พบมากในตับ และสมอง อณูของ TPP จะมี active site อยู่ C ตำแหน่งที่ 2 ในวงแหวน thiazole คือจะมีประจุเป็นลบ อณูของ thiazole จะเป็นศูนย์กลางของ phosphorylation และเป็น active site ของ thiamin อณูของ pyrimidine มีความจำเป็นในการทำหน้าที่ coenzyme TPP ทำหน้าที่ในปฏิกิริยา 2 ชนิด คือ ทำหน้าที่เป็น active aldehyde transfer โดยต้องมี Mg2+ ทำงานร่วมด้วย เช่นปฏิกิริยาของ oxidative decarboxylation ของ a-keto acid ในเอนไซม์ dehydrogenase complex และในปฏิกิริยาของ transketolation ใน hexose monophosphate shunt หน้าที่ของ TPP ที่สำคัญๆ มีดังนี้ 1. Oxidative decarboxylation ในปฏิกิริยานี้ TPP จะทำหน้าที่ในการสลาย a-keto acid ที่สำคัญๆ คือ pyruvic acid, a-ketoglutaric acid, a-keto derivatives ของ leucine (a-ketoiso-caproic acid) ของ isoleucine (a-keto b-methylvaleric acid) และของ Valine (a-keto isovaleric acid) 1.1 Oxidative decarboxylation ของ กรด pyruvic จะได้ acetyl CoA ขบวนการนี้เกิดขึ้นในไมโตคอนเดรียต้องใช้เอนไซม์ 3 ชนิด คือ pyruvate decarboxylase, lipoyl transacetylase, dihydrolipoyl dehydrogenase รวมเรียกว่า pyruvate dehydrogenase complex มีปฏิกิริยาเกิดขึ้นดังนี้ Pyruvate DH complex pyruvate + NAD+ + CoA acetyl CoA + NAD H.H+ + CO2 การเปลี่ยนกรด pyruvic เป็น acetyl CoA เป็นปฏิกิริยาเชื่อมระหว่างวิถี glycolisis กับวงจรเครบส์ ถ้าร่างกายขาดไธอามินกรด pyruvic จะเข้าวงจรเครบส์ไม่ได้ ทำให้บางส่วนเปลี่ยนไปเป็นกรดแลคติค จึงทำให้มีกรด pyruvic และกรดแลคติคในเลือดและในเนื้อเยื่อเพิ่มขึ้น อันจะมี ผลเสียต่อการทำงานของเซลล์ภายในร่างกาย 1. Oxidative decarboxylation ของกรด a-ketoglutaric โดยเอนไซม์ a-ketoglutarate decarboxylase ขบวนการนี้เกิดในวงจรเครบส์ที่เปลี่ยน a-ketogularate ไปเป็น succiny CoA ปฏิกิริยานี้คล้ายกับ pyruvate decarboxylase โดยดึง คาร์บอน 1 อะตอมจาก a-ketoglutarate (5C) ดังในรูปที่ 7.5 1.3 Oxidative decarboxylation ของ a-keto acid derivatives. a-keto acid derivatives ได้แก่ พวก branched-chain a-keto acid บางชนิด เช่น leucine, isoleucine และ valine ที่นำไปใช้ในการสังเคราะห์กรดไขมัน ในขบวนการก็จะเปลี่ยนกรดอะมิโนเหล่านี้ไปเป็น a-keto acid แล้วตามด้วย deamination ดังแสดงในรูปที่ 7.6 ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นนี้คล้ายกับปฏิกิริยาของ pyruvate และ a-ketoglutarate decarboxylation กลุ่ม thioester จาก leucine จะเปลี่ยนเป็น acetyl CoA เข้าสู่ TCA cycle หรือวงจรเครบส์ส่วนของ isoleucine และ valine เปลี่ยนไปเป็น succinyl CoA ความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ที่ขาดเอนไซม์ a-keto acid dehydrogenase complex จะทำให้ branched-chain a-keto acid เหล่านี้คั่งในร่างกายและมีการขับถ่ายออกมาในปัสสาวะทำให้ปัสสาวะมีกลิ่นเหม็น maple syrup ใน inborn error of metabolism ของกรดอะมิโนดังกล่าวนี้สามารถทุเลาลงได้เมื่อให้ไธอามินเข้าไปโดยเชื่อว่า TPP ที่ได้จากไธอามินจะไปช่วยทำให้เอนไซม์ทำงานได้เป็นปกติ 2. Transketolation เป็นปฏิกิริยาที่ต้องใช้เอนไซม์ transketolase ซึ่งมี TPP เป็น โคเอนไซม์ ที่จะไป activate เอนไซม์ transketolase ในวิถี hexose monophosphate shunt วงจรนี้ ไม่มีความสำคัญในแง่ของการให้พลังงาน แต่จะให้ผลผลิตเป็น เพนโตสที่จะนำไปใช้ในการสังเคราะห์ RNA และ DNA และยังให้ NADPH ที่จะใช้สังเคราะห์กรดไขมัน ปฏิกิริยาของเอนไซม์ transketolase นี้เป็นการย้าย ketose-C สองอณู ไปให้กับน้ำตาล aldose ดังเช่น xylulose-phosphate จะเปลี่ยนไปเป็น glyceraldehyde-3-phosphate และ 2-(1,2-dihydroxyethyl)-TPP จากนั้นกลุ่ม 1,2-dihydroxyethyl จะส่งไปให้กับ ribose-5-phoshate ได้เป็น Sedoheptulose-7-phosphate โดยปล่อย transketolase-TPP ออกมาเป็นอิสระ แล้วกลับไปทำหน้าที่ดังเดิมใหม่ TPP นอกจากมีหน้าที่เป็นโคเอนไซม์ในปฏิกิริยาต่างๆ ดังกล่าวมาแล้วยังพบว่า thiamin phate(TDP) และ thiamin triphosphate (TTP) ยังเป็นส่วนประกอบสำคัญของ neural และยังพบว่าในผู้ป่วยที่เป็น subacute necrotizing encephalomyelopathy จะไม่พบ และ TTP ในสมองเลย นอกจากนั้นยังพบว่าการขาด TPP ซึ่งมีส่วนสำคัญในการสังเคราะห์ acetylcholine ยังทำให้มีความบกพร่องในการทำหน้าที่ของ nerve impulse อีกด้วย ในพวกสัตว์เคี้ยวเอื้องที่ขาด TPP จากการที่มีเอนไซม์ thiaminase ไปทำลาย thiamin ให้เสียไปจะเกิด brocortical (CCN) ขึ้นได้อีกด้วย